Imuran 52

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4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Les comprimés Imuran sont utilisés comme immunosuppresseur antimétabolite soit seul, soit, plus couramment, en combinaison avec d'autres agents (habituellement des corticostéroïdes) et des procédures qui influencent la réponse immunitaire. L'effet thérapeutique peut être évident qu'après plusieurs semaines ou mois et peut inclure un effet d'épargne des stéroïdes, ce qui réduit la toxicité associée à des doses élevées et une utilisation prolongée de corticostéroïdes. Imuran, en combinaison avec des corticostéroïdes et / ou d'autres agents immunosuppresseurs et des procédures, est indiqué pour améliorer la survie des transplantations d'organes, tels que les transplantations rénales, cardiaques, les greffes et les transplantations hépatiques; et de réduire les exigences en matière de corticoïdes de patients transplantés rénaux. Imuran, seuls ou le plus souvent en association avec des corticostéroïdes et / ou d'autres médicaments et des procédures, a été utilisé avec un bénéfice clinique (qui peut inclure la réduction de la dose ou une interruption de corticoïdes) dans une proportion de patients souffrant de ce qui suit: polyarthrite rhumatoïde sévère; Le lupus érythémateux disséminé; Dermatomyosite et polymyosite; Auto-immune hépatite chronique active; Auto-immune anémie hémolytique; Idiopathique chronique réfractaire purpura thrombocytopénique. 4.2 Posologie et mode d'administration Voie d'administration: voie orale. Transplantation - adultes et enfants En fonction du traitement immunosuppresseur utilisé, une dose maximale de 5 mg / kg / jour peut être administrée le premier jour du traitement, soit par voie orale ou intraveineuse. Le dosage d'entretien doit être comprise entre 1 et 4 mg / kg de poids corporel / jour et doit être ajustée en fonction des besoins cliniques et la tolérance hématologique. Les données indiquent que la thérapie Imuran devrait être maintenue indéfiniment, même si seulement de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet du greffon. Dosage dans d'autres conditions - adultes et enfants D'une manière générale, la posologie de départ est de 1 à 3 mg / kg de poids corporel / jour, et doit être ajusté, à l'intérieur de ces limites, en fonction de la réponse clinique (qui peut ne pas être évidente pour des semaines ou des mois) et de la tolérance hématologique. Lorsque la réponse thérapeutique est évident, il faudrait envisager de réduire la dose d'entretien au plus bas niveau compatible avec le maintien de cette réponse. Si aucune amélioration ne se produit dans l'état du patient dans les 3 mois, il faudrait envisager de retirer Imuran. La dose d'entretien nécessaire peut varier de moins de 1 mg / kg de poids corporel / jour à 3 mg / kg de poids corporel / jour, en fonction de l'état clinique en cours de traitement et la réponse du patient individuel, y compris la tolérance hématologique. Chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique, les doses doivent être administrées à l'extrémité inférieure de la normale (voir Mises en garde et précautions particulières d'emploi pour plus de détails). Utilisation chez les personnes âgées (voir rénale et / ou d'insuffisance hépatique) L'expérience est limitée de l'administration de Imuran aux patients âgés. Bien que les données disponibles ne permettent pas de conclure que l'incidence des effets secondaires chez les patients âgés est plus élevé que chez les autres patients traités par Imuran, il est recommandé que les doses utilisées doivent être à l'extrémité inférieure de la gamme. Une attention particulière doit être prise pour surveiller la réponse hématologique et de réduire la dose d'entretien au minimum requis pour la réponse clinique. Imuran est contre-indiqué chez les patients connus pour être hypersensibles à l'azathioprine. Hypersensibilité à la 6-mercaptopurine (6-MP) devrait alerter le médecin à l'hypersensibilité probable Imuran. thérapie Imuran ne doit pas être initié chez les patients susceptibles d'être enceintes, ou qui sont susceptibles de devenir enceintes sans évaluation minutieuse des risques par rapport aux avantages (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Grossesse et allaitement). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Il y a des dangers potentiels dans l'utilisation de Imuran. Il doit être prescrit seulement si le patient peut être contrôlée de manière adéquate les effets toxiques pendant toute la durée du traitement. Il est suggéré que pendant les 8 premières semaines de traitement, la numération globulaire complète, y compris les plaquettes, doivent être effectuées chaque semaine ou plus souvent si forte dose est utilisé ou si trouble rénal et / ou hépatique sévère est présente. La fréquence de comptage de sang peut être réduite plus tard dans la thérapie, mais il est suggéré que la numération sanguine complète sont répétées chaque mois, ou au moins à des intervalles de pas plus de 3 mois. Les patients recevant Imuran doivent être informés de signaler immédiatement toute infection, toute ecchymose inexpliquée ou de saignements ou d'autres manifestations de la dépression de la moelle osseuse. Il y a des personnes avec une déficience héréditaire de l'enzyme méthyltransférase thiopurine (TPMT) qui peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseurs de l'azathioprine et enclins à développer une dépression rapide de la moelle osseuse après l'initiation du traitement avec Imuran. Ce problème pourrait être exacerbé par la co-administration avec des médicaments qui inhibent TPMT, comme olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine. En outre, il a été rapporté que la diminution de l'activité TPMT augmente le risque de leucémies secondaires et myélodysplasie chez les personnes recevant 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l'azathioprine) en combinaison avec d'autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). / Insuffisance rénale ou hépatique et Il a été suggéré que la toxicité de Imuran peut être renforcée en présence d'une insuffisance rénale, mais des études contrôlées ont pas appuyé cette suggestion. Néanmoins, il est recommandé que les doses utilisées doivent être à l'extrémité inférieure de la plage normale et que la réponse hématologique doivent être surveillés attentivement. La posologie doit être réduite si la toxicité hématologique se produit. La prudence est nécessaire lors de l'administration de Imuran aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique et la numération globulaire complète et des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être entrepris. Chez ces patients, le métabolisme des Imuran peut être altérée, et la dose de Imuran devrait donc être réduite si la toxicité hépatique ou hématologique se produit. Des preuves limitées suggèrent que Imuran est pas bénéfique pour les patients présentant un déficit hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, étant donné le métabolisme anormal chez ces patients, il est prudent de recommander que ces patients doivent recevoir Imuran. Les anomalies chromosomiques ont été démontrées chez les patients masculins et féminins traités avec Imuran. Il est difficile d'évaluer le rôle de Imuran dans le développement de ces anomalies. Effets sur la fertilité Soulagement de l'insuffisance rénale chronique par transplantation rénale impliquant l'administration de Imuran a été accompagnée par une augmentation de la fertilité chez les bénéficiaires masculins et féminins transplantés. Cancérogénicité (voir également rubrique 4.8 Effets indésirables) Les patients recevant un traitement immunosuppresseur sont à un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cancers mélanome et non-mélanome), les sarcomes non hodgkiniens cancer du col utérin (non-Kaposi de Kaposi et) et de l'utérus in situ. Le risque semble être liée à l'intensité et la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un agent spécifique. Il a été rapporté que la réduction ou l'interruption de l'immunosuppression peut être associé à une régression partielle ou complète de lymphomes non-Hodgkiniens et les sarcomes de Kaposi. Les patients recevant de multiples agents immunosuppresseurs peuvent être à risque de sur-immunosuppression, donc un tel traitement doit être maintenu au niveau efficace la plus faible. L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée et les patients doivent porter des vêtements de protection et utiliser un écran solaire avec un facteur de protection élevé pour réduire au minimum le risque de cancer de la peau et la photosensibilité (voir également section 4.8 Effets indésirables). Infection par le virus varicelle-zona (voir également rubrique 4.8 Effets indésirables) L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, la varicelle et le zona) peut devenir sévère pendant l'administration d'immunosuppresseurs. La prudence est recommandée en particulier en ce qui concerne les points suivants: Avant de commencer l'administration d'immunosuppresseurs, le prescripteur doit vérifier si le patient a une histoire de VZV. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour déterminer l'exposition précédente. Les patients qui ont pas d'antécédents d'exposition doivent éviter tout contact avec des personnes atteintes de varicelle ou de zona. Si le patient est exposé à VZV, des précautions particulières doivent être prises pour éviter les patients développant la varicelle ou de zona, et l'immunisation passive avec varicella-zoster immunoglobuline (VZIG) peut être envisagée. Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent inclure la thérapie antivirale et les soins de soutien. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions l'activité de la xanthine oxydase est inhibée par l'allopurinol, l'oxypurinol et thiopurinol qui se traduit par une conversion réduite de l'acide 6-thioinosinic biologiquement actif de l'acide 6-thiourique biologiquement inactif. Lorsque allopurinol, oxipurinol et / ou thiopurinol sont administrés en concomitance avec le 6-mercaptopurine ou l'azathioprine, la dose de 6-mercaptopurine et l'azathioprine devrait être réduit à un quart de la dose initiale. Neuromusculaires agents de blocage: Imuran peut potentialiser le blocage neuromusculaire produit par des agents dépolarisants tels que la succinylcholine et peut réduire le blocus produit par des agents non-dépolarisants tels que tubocurarine. Il existe des variations considérables dans la puissance de cette interaction. L'inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine, lorsqu'elle est administrée par l'azathioprine, a été rapportée. Lorsque cela est possible, l'administration concomitante de médicaments cytostatiques ou des médicaments qui peuvent avoir un effet myélosuppressive, comme la pénicillamine, devrait être évitée. Il existe des rapports contradictoires cliniques d'interactions, ce qui entraîne des anomalies hématologiques graves, entre Imuran et co-trimoxazole. Il y a eu un rapport de cas suggérant que des anomalies hématologiques peuvent se développer en raison de l'administration concomitante de Imuran et captopril. Il a été suggéré que la cimétidine et l'indométacine peuvent avoir des effets myélosuppresseurs, qui peuvent être améliorées par l'administration concomitante de Imuran. Comme il est en preuve in vitro que aminosalicyclate dérivés (par exemple. Olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent l'enzyme TPMT, ils doivent être administrés avec prudence chez les patients recevant un traitement concomitant Imuran (voir 4.4 Avertissement spécial et précautions particulières d'emploi). Il a été démontré furosémide d'altérer le métabolisme de l'azathioprine par le tissu hépatique humain in vitro. La signification clinique est inconnue. L'activité immunosuppressive de Imuran pourrait se traduire par une réponse atypique et potentiellement nuisible aux vaccins vivants et ainsi l'administration de vaccins vivants aux patients recevant la thérapie Imuran est contre-indiquée pour des raisons théoriques. Une diminution de la réponse à des vaccins tués est probable, et une telle réponse au vaccin contre l'hépatite B a été observée chez les patients traités avec une combinaison de l'azathioprine et des corticostéroïdes. Une petite étude clinique a montré que des doses thérapeutiques standard de Imuran ne touchent pas de manière nuisible la réponse au vaccin antipneumococcique polyvalent, évaluée sur la base de la concentration moyenne d'anticorps spécifiques anti-capsulaire. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Des études chez le rat enceintes, des souris et des lapins en utilisant l'azathioprine à des doses de 5 à 15 mg / kg de poids corporel / jour pendant la période d'organogenèse ont montré des degrés divers d'anomalies fœtales. Tératogénicité était évident chez les lapins à 10 mg / kg de poids corporel / jour. Preuve de la tératogénicité de Imuran chez l'homme est équivoque. Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être informés lorsque des partenaires reçoit Imuran. Les anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été mis en évidence dans les lymphocytes de la descendance des patients traités avec Imuran. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune preuve matérielle manifeste d'anomalie a été observée dans la descendance des patients traités avec Imuran. Azathioprine et la lumière ultraviolette à ondes longues ont été montré pour avoir un effet clastogène synergique chez les patients traités par l'azathioprine pour une gamme de troubles. Grossesse et allaitement Imuran ne doit pas être administré aux patients qui sont enceintes ou susceptibles de devenir enceintes sans évaluation minutieuse des risques par rapport aux avantages. Il y a eu des rapports de naissance prématurée et de faible poids de naissance après une exposition maternelle à l'azathioprine, en particulier en combinaison avec des corticostéroïdes. Il y a également eu des rapports d'avortement spontané après l'exposition soit maternelle ou paternelle. Azathioprine et / ou de ses métabolites ont été trouvés en faibles concentrations dans le sang fœtal et le liquide amniotique après l'administration maternelle de l'azathioprine. Leucopénie et / ou thrombopénie ont été rapportés dans une proportion de nouveau-nés dont la mère a azathioprine tout au long de leur grossesse. Des précautions supplémentaires dans la surveillance hématologique est recommandée pendant la grossesse. 6-mercaptopurine a été identifié dans le colostrum et le lait maternel des femmes recevant un traitement azathioprine. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 4.8 Effets indésirables Pour ce produit, il n'y a pas de documentation clinique moderne qui peut être utilisé comme support pour la détermination de la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de l'indication. La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence: Très fréquent, 1/10000. Infections et infestations Les patients transplantés recevant Imuran en association avec d'autres immunosuppresseurs. Infections virales, fongiques et bactériennes. Infections virales, fongiques et bactériennes. Les patients recevant Imuran seul, ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, en particulier les corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et les infections bactériennes, y compris une infection grave ou atypique avec la varicelle, le zona et d'autres agents infectieux (voir également rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions pour utilisation). Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) Rare: Tumeurs y compris les lymphomes non hodgkiniens de, la peau cancers mélanome et non-mélanome), les sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et le cancer du col utérin in situ, la leucémie myloid aiguë et myélodysplasie (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi ) Le risque de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées cancers (mélanomes et non-mélanome), les sarcomes non hodgkiniens, (Kaposi et non Kaposi) et le cancer du col utérin in situ, est augmentée chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs, en particulier dans les receveurs de greffe recevant un traitement agressif et un tel traitement doivent être maintenues à des niveaux efficaces les plus faibles. Le risque accru de développer des lymphomes non hodgkiniens chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde immunodéprimés par rapport à la population générale semble être liée au moins en partie à la maladie elle-même. Il y a eu des rapports rares de la leucémie myéloïde aiguë et myélodysplasie (certains en association avec des anomalies chromasomal) Affections hématologiques et du système lymphatique La dépression de la fonction de la moelle osseuse; leucopénie. Menaçant le pronostic vital des lésions hépatiques. Cholestase et la détérioration de la fonction hépatique ont parfois été signalés en association avec la thérapie Imuran et sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. Cela peut être associée à des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir les réactions d'hypersensibilité). , Mais les lésions hépatiques de la vie en danger Rare associée à l'administration chronique de l'azathioprine a été décrite principalement chez les patients transplantés. Les résultats histologiques comprennent la dilatation sinusoïdale, péliose hépatique, maladie veino-occlusive et hyperplasie nodulaire régénérative. Dans certains cas, le retrait de l'azathioprine a abouti à une amélioration temporaire ou permanente en histologie et les symptômes du foie. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés La perte de cheveux a été décrit à plusieurs reprises chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, la condition résolue spontanément malgré la poursuite du traitement. La relation entre l'alopécie et le traitement azathioprine est incertain. Affections du système immunitaire le syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. Plusieurs syndromes cliniques différents, qui semblent être des manifestations idiosyncrasiques d'hypersensibilité, ont été décrits occasionnellement après l'administration de Imuran. Les caractéristiques cliniques comprennent un malaise général, des étourdissements, des nausées, des vomissements, la diarrhée, la fièvre, frissons, exanthème, éruption cutanée, vascularite, myalgie, arthralgie, hypotension, dysfonctionnement rénal, le dysfonctionnement hépatique et cholestase (voir Affections hépato-biliaires). Dans de nombreux cas, re-défi a confirmé une association avec Imuran. Retrait immédiat de l'azathioprine et de l'institution d'assistance circulatoire, le cas échéant ont conduit à la reprise dans la majorité des cas. Autre pathologie sous-jacente marquée a contribué à la mort de très rares signalés. Après une réaction d'hypersensibilité à Imuran, la nécessité pour l'administration continue de Imuran doit être soigneusement examinée sur une base individuelle. Les symptômes et les signes infection inexpliquée, ulcération de la gorge, des ecchymoses et des saignements sont les principaux signes de surdosage avec Imuran et résultent de la dépression de la moelle osseuse qui peut être maximale après 9 à 14 jours. Ces signes sont plus susceptibles d'être manifester suite d'un surdosage chronique, plutôt qu'après un seul surdosage aigu. Il y a eu un rapport d'un patient qui a ingéré une surdose unique de 7,5 g de l'azathioprine. Les effets toxiques immédiats de cette overdose ont été des nausées, des vomissements et la diarrhée, suivie par une leucopénie légère et de légères anomalies de la fonction hépatique. La récupération a été sans incident. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le lavage gastrique a été utilisé. surveillance ultérieure, y compris la surveillance hématologique est nécessaire pour permettre un traitement rapide de tous les effets indésirables, qui peuvent se développer. La valeur de la dialyse chez les patients qui ont pris une surdose de Imuran est pas connue, mais azathioprine est partiellement dialysable. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques L'azathioprine est un dérivé d'imidazole de 6-mercaptopurine (6-MP). Il est rapidement décomposé in vivo en 6-MP et un fragment methylnitroimidazole. Le 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et se transforme de manière intracellulaire dans un certain nombre de thioanalogues purine, qui comprennent les nucléotides principal actif, l'acide thioinosinic. Le taux de conversion varie d'une personne à l'autre. Les nucléotides ne traversent pas les membranes cellulaires et par conséquent, ne circulent pas dans les fluides corporels. Indépendamment de savoir si elle est donnée directement ou est dérivé in vivo de l'azathioprine, 6-MP est éliminé principalement sous forme d'acide thiourique métabolite oxydé inactif. Cette oxydation est provoquée par la xanthine oxydase, une enzyme qui est inhibée par l'allopurinol. L'activité de la fraction methylnitroimidazole n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, il semble modifier l'activité de l'azathioprine par rapport à celle de la 6-MP. La détermination des concentrations plasmatiques de l'azathioprine ou 6-MP ont aucune valeur pronostique en ce qui concerne l'efficacité ou la toxicité de ces composés. Alors que les modes d'action précis restent à élucider, certains mécanismes proposés comprennent: 1. La libération de la 6-MP qui agit comme un antimétabolite purique. 2. les possibles blocus des groupes de-SH par alkylation. 3. l'inhibition de nombreuses voies de biosynthèse des acides nucléiques, par conséquent, la prévention de la prolifération des cellules impliquées dans la détermination et l'amplification de la réponse immunitaire. 4. les dommages à l'acide désoxyribonucléique (ADN) par incorporation de purine thio-analogues. En raison de ces mécanismes, l'effet thérapeutique de Imuran peut se manifester qu'après plusieurs semaines ou mois de traitement. Imuran semble être bien absorbé par le tractus gastro-intestinal supérieur. Des études chez des souris avec 35 S-azathioprine ont pas montré inhabituellement grande concentration dans un tissu particulier, mais il y avait très peu de 35 S trouvées dans le cerveau. les niveaux de l'azathioprine et 6-mercaptopurine Plasma ne concordent pas bien avec l'efficacité thérapeutique ou la toxicité de Imuran. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L'azathioprine est bien absorbé après administration orale. Après administration orale de 35 S-azathioprine, la radioactivité plasmatique maximale est atteinte à 1-2 heures et désintègre avec une demi-vie de 4-6 heures. Cela ne veut pas une estimation de la demi-vie de l'azathioprine lui-même, mais reflète l'élimination du plasma de l'azathioprine et les 35 S-métabolites contenant du médicament. En conséquence du métabolisme rapide et importante de l'azathioprine, seule une fraction de la radioactivité a été mesurée dans le plasma est composé de médicament sous forme inchangée. Des études dans lesquelles la concentration plasmatique de l'azathioprine et la 6-mercaptopurine ont été déterminés après administration intraveineuse de l'azathioprine ont estimé que le plasma moyenne T pour 6-MP soit comprise dans l'intervalle 38-114 minutes après l'administration intraveineuse du médicament. L'azathioprine est principalement excrété sous forme d'acide urique 6-thiourique dans l'urine. 1-méthyl-4-nitro-5-thioimidazole a également été détectée dans l'urine sous forme d'un produit d'excrétion mineure. Cela semble indiquer que, plutôt que de l'azathioprine étant exclusive clivée par attaque nucléophile à la position 5 de l'anneau de nitroimidazole pour générer 6-MP et 1-méthyl-4-nitro-5- (S-glutathionyle) imidazole. Une faible proportion du médicament peut être séparé entre l'atome S et le cycle de purine. Seule une petite quantité de la dose d'azathioprine administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. 5.3 Données de sécurité précliniques Aucune donnée supplémentaire de pertinence clinique du médecin. 6. PHARMACEUTIQUES